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关于延缓衰老,科学家做了哪些研究?

981御元丹981御元丹
2017-04-12 14:35:00

年轻的血液似乎具有治愈能力,但是我们如何在不依赖供者捐血的情形下使用这种血液呢?最近科学家发现一种让造血干细胞保持年轻的蛋白可能有帮助。科学家将年轻的小鼠和年老的小鼠缝合在一起,让它们共享血液循环系统,从而发现了年轻血液能够焕发青春的性质。这一令人毛骨悚然的实验让年轻血液的这一性质吸引了众人的目光。年老小鼠的健康得到改善,而年轻小鼠的健康发生恶化。从那以后,其他的动物研究已证实注射年轻的或年老的血液具有类似的效应。但是这些研究依赖于年轻人捐助他们的血液:如果这成为一种治疗年龄相关疾病的首选疗法,那么将很难获得足够的血液捐助来满足需求。


除此之外,一些人发现给快速衰老的小鼠注射FOXO4-DRI肽能够选择性地杀死衰老细胞,逆转年龄相关的毛发丢失、肾功能较差和虚弱。还有人利用一种被称作NMN的NAD+前体分子(也称作NAD+增效剂)治疗小鼠会改善它们的细胞修复由辐射照射或衰老导致的DNA损伤的能力。此外,还有人发现蛋白OPN和通过酶切割激活OPN的凝血酶(thrombin)能够让老年的血液焕发青春。不一而足。为此,小编针对最近在抵抗衰老、让衰老的造血干细胞返老还童、对抗衰老的靶标蛋白等方面取得的进展进行一番盘点,以飨读者。

1.Cell:长生不老药有望即将来临
doi:10.1016/j.cell.2017.02.031

图片来自Cell,doi:10.1016/j.cell.2017.02.031

在一项新的研究中,研究人员发现一种肽能够选择性地寻找和破坏阻止组织正常更新的衰老细胞,并且证实定期注射这种肽能够改善自然衰老的小鼠和经过基因改造快速衰老的小鼠的寿命。这项概念验证研究发现一种抗衰老细胞疗法能够逆转年龄相关的毛发丢失、肾功能较差和虚弱。这种疗法当前正在接受测试它是否也延长寿命,而且人体安全研究也正在计划当中。相关研究结果发表在2017年3月23日的Cell期刊上。

这种肽是在4年的试错过程中开发出来的,而且是建立在将近10年研究衰老细胞的弱点的基础上的,利用这些弱点,人们有望开发一种抵抗衰老的某些方面的治疗方案。这种肽的工作机制是阻断与衰老相关的蛋白FOXO4指示另一种蛋白p53不要导致细胞自我摧毁的能力 。通过干扰这种FOXO4-p53交谈,它导致衰老细胞经历凋亡。基于这种肽的作用机制,它被称作修饰性FOXO4-p53干扰肽。它其实是 FOXO4肽的D-retro inverso异构型(D-retro inverso isoform, DRI),即FOXO4-DRI。DRI是利用D型氨基酸取代肽链中的正常L-型氨基酸,并且反转这种肽链主骨架方向而获得的。

在衰老细胞中,这种肽才导致细胞死亡。这些研究人员给小鼠治疗了10多个月,每周三次给它们注射这种肽,而且没有观察到任何明显的副作用。FOXO4几乎不在非衰老细胞中表达,这就使得它备受关注,这是因为FOXO4-p53相互作用特别与衰老细胞相关,但不与正常的细胞相关。” 

这些研究结果是在这种治疗过程的不同时间取得的。具有大片毛发丢失的快速衰老小鼠在治疗10天后开始恢复它们的毛发。在大约3周后,健康益处开始展现出来:接受这种肽治疗的衰老小鼠奔跑的距离是没有接受这种治疗的衰老小鼠的2倍。在治疗一个月后,衰老小鼠表现出指示健康肾功能的标志物水平增加。

2.Science:安全又有效的抗衰老药物有望即将来临
doi:10.1126/science.aad8242 

在一项新的研究中,来自美国、德国和澳大利亚的研究人员鉴定出允许细胞修复受损DNA的分子过程的一个关键步骤。这一发现可能导致人们开发出一种革命性的药物来逆转衰老、改善DNA修复和甚至有助美国航空航天局(NASA)将它的宇航员发送到火星。相关研究结果发表在2017年3月24日的Science期刊上,论文标题为“A conserved NAD+ binding pocket that regulates protein-protein interactions during aging”。

他们针对小鼠的实验提示着一种抵抗由衰老和辐射导致的DNA损伤的疗法是可能的。它也有望吸引NASA的关注,这是因为NASA相信这种疗法能够给它的火星任务提供帮助。

尽管我们的细胞天生就能够修复DNA损伤,比如,每次我们在阳光照耀下外出时,这种修复就会发生,但是它们的修复能力随着我们衰老而下降。

这些研究人员鉴定出代谢物NAD+作为一种调节物在控制DNA修复的蛋白间相互作用中发挥着关键性的作用。NAD+天然地存在于我们体内的每个细胞中。利用一种被称作NMN的NAD+前体分子(也称作NAD+增效剂)治疗小鼠会改善它们的细胞修复由辐射照射或衰老导致的DNA损伤的能力。

论文通信作者、澳大利亚新南威尔士大学医学科学学院、美国哈佛医学院教授David Sinclair说,“在治疗仅一周后,衰老小鼠的细胞就与来自年轻小鼠的细胞在修复能力上无法区分开。这是我们最接近开发一种既安全又有效的抗衰老药物,而且只要这些人体临床试验进展良好,那么这种药物可能仅需三到五年就可进入市场销售。” 

在人体开展NMN治疗临床试验将在6个月内开始开展。

3.EMBO J:抵抗衰老新策略!利用骨桥蛋白让老年的血液焕发青春
doi:10.15252/embj.201694969

我们的红细胞和白细胞是造血祖细胞制造出来的,而造血祖细胞本身是由骨髓中的造血干细胞产生的。但是,当我们变老时,这些造血干细胞的数量会下降。当一名女性(世界上寿命最长的女性之一)在115岁死亡时,她似乎仅有两个造血祖细胞存在于她的血液中。

当Geiger团队研究了小鼠中的骨髓时,他们发现老年小鼠具有更低水平的骨桥蛋白(osteopontin, OPN)。为了观察这种蛋白是否对造血干细胞产生影响,该团队将缺乏OPN的造血干细胞注射小鼠体内,结果发现这些细胞快速地衰老。

但是当衰老的造血干细胞在培养皿中与OPN和通过酶切割激活OPN的凝血酶(thrombin)一起混合时,它们正如年轻的造血干细胞那样开始产生白细胞。这提示着OPN让造血干细胞变得更加年轻。Geiger说,“如果我们能够将这一发现转化为一种疗法,那么我们能够让老年的血液再次变得年轻。”

美国斯坦福大学的Hanadie Yousef说,“这是激动人心的。”她说,还需开展更长时间的研究来观察这种方法是否能够让整个血液系统焕发青春。

4.Nature:发现自噬是造血干细胞返老还童的关键
doi:10.1038/nature21388

图片来自Nature, doi:10.1038/nature21388

在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校的研究人员发现一种在血液系统和免疫系统衰老中起着关键作用的分子过程,从而可能为发现一种延缓或逆转不断增加的衰老相关的慢性炎性疾病、贫血症、血癌和危及生命的感染的风险的方法提供希望。相关研究结果于2017年3月1日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Autophagy maintains the metabolism and function of young and old stem cells”。

关键在于在发育早期产生的一群罕见的成体干细胞(即造血干细胞,负责在一生当中补充所有的血细胞类型)与一种新鉴定出的自噬作用存在关联。自噬是一种重要的细胞清除和回收过程。

在这项新的研究中,这些研究人员发现除了自噬在细胞的废物处理中存在的正常作用之外,它也是有序维持造血干细胞(HSC)所必需的。作为一种成体干细胞,HSC产生携带氧气的红细胞,阻止出血的血小板,以及完整的免疫系统。免疫系统抵抗感染和清除病原体。

5.Cell子刊:这个酶有望成为抗衰老新靶点
doi:10.1016/j.celrep.2017.02.021

最近,日本熊本大学的科学家发现了一种阻止细胞衰老的酶及其作用机制。他们发现,调节细胞增殖和基因转录的SETD8酶的水平一旦降低,便会导致细胞出现衰老的特征。

熊本大学的团队从表观遗传学的角度研究细胞衰老的机制。他们以体外培养的人成纤维细胞为实验对象,寻找与衰老相关的因素,发现SETD8酶能够调节细胞衰老过程。SETD8酶本身是甲基转移酶,其对组蛋白H4上的第20赖氨酸位点(H4K20)进行甲基化。

正常细胞在分裂许多次后会停止增殖,即发生增殖性衰老。此外,原癌基因被激活时,细胞衰老也可能发生,以防止癌变,即发生原癌基因诱导的衰老。研究人员发现,当发生上述两种衰老过程时,SETD8酶在细胞中的活性水平显着降低。当他们采用RNA干扰对人成纤维细胞中的SETD8基因进行敲除,则会诱导出典型的细胞衰老特征,如细胞增殖减慢。此外,使用药物抑制SETD8酶的活性同样会诱导出类似的细胞衰老过程。换句话说,SETD8具有预防细胞衰老的作用。

接着,研究人员全面分析当SETD8酶的活性水平降低后,衰老细胞中的基因表达变化。结果显示,这时参与细胞衰老的基因的表达显着增加,特别是与蛋白质合成有关的核糖体蛋白质和RNA的基因,以及抑制细胞增殖的蛋白质的基因。这表明,SETD8通过基因表达调节,促进衰老细胞中的蛋白质合成和生长停滞。

此外,衰老细胞需要大量的能量供应来维持其细胞功能,包括蛋白质合成和分泌。之前研究显示,衰老细胞线粒体中的能量产生显着增加。在这一工作中,研究人员发现,线粒体的活性受SETD8调节;在SETD8活性水平被下调的细胞中,核仁和线粒体显着发育,线粒体中的氧化磷酸化增加。因此,细胞衰老及其相应的代谢活动可被SETD8的下调而促进。

这项研究表明,SETD8可防止细胞衰老。该结果将有助于理解衰老的机制,并指导开发控制细胞衰老的方式。

6.Cell Rep:研究发现衰老和癌症相关的关键蛋白
doi:10.1016/j.celrep.2017.02.012

伦敦大学玛丽皇后学院(UQML)的一项早期研究发现了衰老细胞中一个蛋白此前未知的一种功能。研究人员希望这项发现在未来可以帮助开发出治疗衰老和早期癌症的新疗法。 

我们身体的组织和器官由大量细胞组成,这些细胞一起协作帮助机体 行使正常的功能。但是此前研究已经发现老年人或早期肿瘤组织中有一些异常细胞。这些细胞经历了一个叫做衰老的过程,而这个过程可以影响组织的功能。这些衰老细胞不再增殖,但是可以通过分泌炎性蛋白与周围细胞交流。这项发表在Cell Reports上的研究描述了衰老细胞通过表达整合素膜蛋白(包括一个在衰老过程中高表达的叫做整合素Beta3的蛋白)与周围细胞交流的新方式。

这项研究的领导者、来自QMUL Blizard研究所的Ana O'Loghlen博士说道:“这是首次发现整合素Beta3在衰老和老化中的作用,它在未来可能成为一个治疗早期癌症和衰老的有效靶点。这项发现非常有趣,因为实际上已经有针对整合素Beta3的药物,叫做西仑吉肽,它可以防止我们的衰老模型中发生的炎症,但是却不促进细胞增殖,这是它的优势所在,因为促进细胞增殖会带来致癌风险。”

这项研究使用了来自年轻人和老年人志愿者的原代纤维母细胞。研究人员研究了整合素Beta3的调节方式,以及整合素Beta3向周围细胞传递衰老信号的信号通路。他们还发现整合素Beta3在一些小鼠组织中被上调,因此他们在两个不同的物种上验证了他们的发现。这项研究由英国医学研究委员会及生物技术和生物科学研究委员会资助完成。

7.Science:令人意外!发现新的调节细胞衰老的蛋白TZAP
doi:10.1126/science.aah6752; doi:10.1126/science.aam7015

在一项新的研究中,来自美国斯克里普斯研究所(TSRI)的研究人员发现一种新的蛋白微调参与衰老的细胞时钟。相关研究结果于2017年1月12日在线发表在Science期刊上,论文标题为“TZAP: A telomere-associated protein involved in telomere length control”。

这种新的蛋白被称作TZAP,结合到染色体的末端上,决定着端粒(保护染色体末端的DNA片段)的长度。理解端粒长度是至关重要的,这是因为端粒设定着体内细胞的寿命,决定着衰老和癌症发病率等关键性的过程。

论文通信作者、TSRI副教授Eros Lazzerini Denchi说,“端粒代表着一个细胞的时钟。你出生时具有某种长度的端粒。细胞每分裂一次,它就丢失一小部分端粒。一旦端粒变得太短,细胞就不能够再分裂。”

在这项新的研究中,研究人员发现TZAP控制一种被称作端粒修剪(telomere trimming)的过程,从而确保端粒不会变得太长。

Lazzerini Denchi解释道,“这种蛋白为端粒长度设置上限。这允许细胞增殖,但增殖次数不会太多。”

在过去几十年来,已知特异性地结合到端粒上的蛋白是端粒酶和一种被称作Shelterin复合体的蛋白复合体。发现特异性地结合到端粒上的TZAP是令人吃惊的,这是因为这个领域的很多科学家们认为不再存在结合到端粒上的其他蛋白。

8.Cell子刊:移除衰老细胞能够返老还童?
doi:10.1016/j.molmed.2016.11.006

对年老小鼠而言,这是一个激动的时刻。科学家们认为通过移除随着年龄的增加而自然积累的衰老细胞,年老的小鼠能够重新长出毛发、跑得更快和改善器官功能。来自荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心的Peter de Keizer说,这一策略可能让我们朝实现“永葆青春”的目标上更接近一步,但是保持谨慎而不是大肆宣传是比较重要的。在一篇发表在2017年1月那期Trends in Molecule Medicine期刊的观点类型文章中,他讨论了在能够应用于人体之前,这个领域仍然需要达到的里程碑。

移除衰老细胞最初是在二十世纪六十年代发现的,在2010年代作为抵抗衰老某些方面的一种治疗手段而重新燃起人们的兴趣。科学家们已注意到这些衰老细胞堆积在成熟的组织中,而且它们的一些还会分泌对组织功能有害的和破坏相邻细胞的分子。为了揭示是什么导致这种系统发生这种不好的结果,de Keizer提出一种“衰老-干性加锁模型(senescence-stem lock model)”:这些衰老细胞长期分泌促炎因子让相邻的细胞处于一种持久性的干细胞样状态(stem-like state),因而阻止适当的组织更新。

9.Cell:在体内通过部分细胞重编程逆转衰老症状
doi:10.1016/j.cell.2016.11.052

头发变白、眼角鱼尾纹、相比于我们20岁时损伤需要更长的时间来愈合---所面临的这些明显的衰老标志,我们中的大多数人至少梦想过逆转时间。如今,在一项新的研究中,来自美国沙克生物研究所的研究人员发现间歇性表达正常情形下与一种胚胎状态相关联的基因能够逆转老年的特征。相关研究结果发表在2016年12月15日那期Cell期刊上,论文标题为“In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming”。 

一种阻止或逆转衰老的线索在于研究细胞重编程,即通过表达4种被称作山中伸弥因子(Yamanaka factor)的基因允许科学家们将任何一种成体细胞转化为诱导性多能干细胞(iPSC)。类似于胚胎干细胞,ipsC能够无限制地分裂和变成我们体内存在的任何一种细胞类型。研究人员想知道他们是否能够通过短暂地诱导山中伸弥因子表达来避免癌症和改善衰老特征。

为了解答这个问题,研究人员研究了一种罕见的被称作早衰症(progeria)的遗传疾病。患有早衰症的小鼠和人类表现出很多衰老的迹象,包括DNA损伤、器官功能障碍和显著缩短的寿命。再者,DNA上的负责基因调节和保护我们的基因组的化学标记(被称作表观遗传标记)在患有早衰症的小鼠和人类体内过早地发生异常调节。重要的是,表观遗传标记在细胞重编程期间发生修饰。

利用来自患有早衰症的小鼠的皮肤细胞,研究人员短暂地诱导山中伸弥因子表达。当他们利用标准实验室方法研究这些细胞时,它们让多种衰老特征获得逆转,同时不会丧失它们的皮肤细胞身份。

论文共同第一作者、沙克生物研究所研究员Pradeep Reddy说,“在其他的研究中,科学家们已将细胞完全重编程回到一种类似干细胞的状态。但是,我们首次证实通过短暂地表达这些因子,你能够维持这种细胞的身份,同时逆转年龄相关症状。”

受到这项研究结果的鼓舞,研究人员在活的早衰症小鼠体内周期性地使用了这种短暂重编程方法。这些结果是引人关注的:相比于未接受治疗的小鼠,这些接受重编程治疗的小鼠看起来更加年轻;它们的心血管和其他器官功能得到改善---最令人吃惊的是---它们的寿命增加了30%,而且迄今为止还未患上癌症。在细胞水平上,这些小鼠让不仅在早衰症中而且也在正常衰老中受到影响的分子衰老症状得到逆转。

最后,研究人员将他们的努力转向正常的衰老小鼠。在这些小鼠体内,周期性诱导山中伸弥因子表达会导致胰腺和肌肉再生能力得到改善。在这种情形下,受到损伤的胰腺和肌肉在接受细胞重编程处理的年老小鼠体内愈合得更快,这表明细胞重编程可显著改善生活质量。

10.衰老新机制!RNA 质量控制
doi:10.1038/ncomms14749

“最是人间留不住,朱颜辞镜花辞树。”衰老可谓是世上最无可奈何的事情了。虽然科学家们一直在努力了解衰老的过程,以期对抗衰老相关的疾病和保持长寿。但至今人们对衰老的本质及其内在的机制仍是知之甚少。近日,韩国浦项科技大学生命科学系的 Seung-Jae V. Lee 教授与基础科学研究所植物衰老研究中心的 Hong Gil Nam 教授合作,发现 RNA 的质量控制能够影响衰老过程。这一重大发现发表在《Nature Communications》上。

研究人员着重研究了一种典型的 RNA 质量控制机制——无义介导的 mRNA 降解(NMD)。这是 RNA 质量控制中关键的一环,会降解那些提前(错误)发生翻译终止的 mRNA。该团队已经成功地证明 NMD 对于秀丽隐杆线虫(C. elegans)的长寿命是至关重要的,秀丽隐杆线虫是研究衰老典型的模式动物。

他们首次发现,秀丽隐杆线虫的 NMD 活性会随着衰老的发生而降低。研究小组随后发现,在已知的长寿秀丽隐杆线虫品种(daf-2 突变体)中,NMD 的活性是显着增强的。该 daf-2 突变体减少了胰岛素的信号传导。

由于 NMD 的主要作用是降解发生错误翻译终止的靶向 mRNA,该团队检索了在 daf-2 突变体中 mRNA 表达量下调的基因。他们发现,yars-2 基因表达量的降低能够部分解释 daf-2 突变体的长寿。以上的证据都表明,NMD 介导的 RNA 质量控制对秀丽隐杆线虫的寿命至关重要。

Lee 教授认为,RNA 质量控制(NMD)与长寿之间存在关联,这一发现为我们研究衰老提供了新的思路。他们期待着,这一发现能够为延长人类寿命和预防衰老相关的疾病方面做出贡献。



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