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深度研究:如何放慢衰老的脚步?

981御元丹981御元丹
2017-03-13 09:23:06

004年军队相关部门启动了981首长健康工程,核心有三部分,青春再现工程、疾病还原工程及150岁长寿工程。981一直以来,以健康医学为核心,兼顾疾病医学的整体医疗观,打造了“预防、医疗、保健、康复、疗养”为一体的首长保健模式,达到不大病、不早老、更长寿,健康88长寿150的目标。在国际抗衰老领域占有一席之地,981健康科技集团为此不懈努力。


衰老是人类永恒的话题。几百年前,在炼金术士们还在疯狂研究点金石的年代,人们就开始尝试制造长生不老药。如今,随着医学科技的发展,人类的平均寿命在过去几个世纪得到了显著延长。这无疑让人类对青春、健康与长寿的渴望变得更为强烈。最近,美国化学会旗下的知名学术期刊《C&EN》刊登了一篇关于衰老与长寿的深度文章。在文章中,科学家们探讨了目前关于衰老机制的认识,以及一些潜在能延年益寿的方法。

有一点我们必须承认:经过几百年的探索,至今人类仍未发明长生不老药。


也许你会好奇,抗衰老产品有着巨大的市场需求,为何至今尚没有临床有效的产品开发成功?答案很简单——衰老的机制实在是太过复杂。退化过程跟几千个基因相关。无论我们做什么,禁食,运动,经历慢性压力,吸烟,我们现在选择的种种生活方式都会对DNA产生好或者坏的影响。事实上,每当科学家探索新的生物学研究领域,比如表观遗传性,微小RNA,微生物组,都会发现新的与衰老相关的科学机理。更有甚者,抗衰老研究实验复杂(通常经历数十年的人体试验研究),耗资巨大(一个抗衰老药物的临床试验花费高达数万亿资金),无怪乎至今尚无令人满意的成果面世。


但未来依旧充满希望。研究人员正在研发能够逆转衰老细胞的方法,一些上市药物被重作为抗衰老药物进行研究和开发。资金雄厚的大玩家们,包括Google和Craig Venter也雄心勃勃地加入抗衰老大战,试图采用基因组学,大数据和机器学习等强大的武器,对抗人类最古老的敌人——衰老。

▲“科学狂人”Craig Venter博士是抗衰老领域的知名人物(图片来源:J. Craig Venter Institute)


诚然,过去几个世纪,医学的进步使得人类寿命延长了一倍,但这都是通过治疗跟老龄相关的疾病(如癌症和心脏病)而实现的寿命延长,并不是在分子和细胞基础上根本延缓衰老的过程。随着老龄化趋势带来的社会压力,发明出科学有效的抗衰老方法,在之后的几十年里将显得尤为重要。


我们为何会变老?


衰老令人难以理解。自然界几十亿年演化出的身体,为何会迎来衰老和死亡?整个20世纪,科学家都试图发现衰老的秘密。

目前普遍接受的衰老理论是20世纪50年代提出的拮抗性多效(antagonistic pleiotrophy)理论,即认为衰老是由于在繁殖阶段提供帮助的特性会在生命后期产生有害作用。举个例子,年轻人血液中的钙有助于伤口恢复,而60岁老人血液中的钙则会沉积在动脉中,引起阻塞和硬化。


在20世纪90年代,研究者看到了延长寿命的希望——他们在蠕虫体内发现单个基因突变可以双倍,三倍甚至更久地延长蠕虫的寿命。随后在果蝇、老鼠和其他生物中也验证了类似的发现。

“人能活到1000岁”是Aubrey de Grey博士的著名观点(图片来源:TED)

单个基因突变产生的巨大效果令业界兴奋。科学家企图通过靶向基因编码的蛋白来研发抗衰老的药物。通过深入研究这些基因,科学家们发现它们与许多生物学功能相关,从微观的细胞核,线粒体到宏观的生理机能和代谢。一些人仍然认为长寿是可行的。2005年Aubrey de Grey博士在TED演讲和其他场合都声称,只要有足够的经费进行研究,人类活到1000岁不是梦。


不是延长寿命,而要让寿命以健康的方式延长


单纯延长人类寿命,有时会引起某些争议,比如人口负担增加。但是如果换一个说法,比如说让你老了不受阿兹海默病的困扰,几乎没有人会质疑。由于年龄是导致很多疾病的头号风险因素,科学家现在已经把抗衰老的目标定为使人拥有更长的健康时间,避免疾病的困扰,而不单单是寿命的延长。


这也是更科学的愿景。目前我们还不敢说可以延长人类寿命,但是延长生命健康时间则靠谱多了。


过去20年间科学家已经发现了一系列衰老基因,一个名为GenAge的数据库收录了1000多个这样的基因。目前该领域的科学家正在研究这些基因的复杂功能。

端粒是影响衰老的诸多因素之一(图片来源:斯坦福大学)

比如,大多数衰老基因跟代谢相关。许多人体和动物实验研究已证实运动和控制能量摄入可以使人长寿,还能降低老年疾病的发生。衰老基因还会影响荷尔蒙信号,就像干细胞一样可以调节组织和血液新生。衰老基因还会影响细胞线粒体的功能,跟能量生成有关。更为人熟知的还有端粒,作为染色体末端的一段DNA序列,它的缩短跟衰老密切相关。


虽然人们已经知道这些衰老基因的原理,但是坚持节食和运动并不是一件易事。因此科学家正在努力探索跟衰老基因相关的信号通路,期望找到靶向药物,达到抗衰老的目的。


目前,许多在研药物在实验室的细胞或动物研究模型中均显示出积极的抗衰老效果。但是研究模型的成功距离开发出临床有效的产品仍有很大差距。


抗衰老研究面临的一个重要问题是:需要找到使机体维持健康状态的点。端粒长度就是一个例子。一开始科学研究发现端粒变短跟衰老和老年疾病相关,于是科学家便试图找到一种方法,通过使端粒酶活化让端粒增长。然而随着研究的深入,又发现了新的问题:端粒太长容易使细胞产生癌变。其他关于衰老的生物学研究也同样遭遇这样的阿克琉斯之踵:追求永生的代价就是癌症。


我们越是接近衰老的机制,它就显现得越为复杂。


吹散衰老的迷雾


“我们并未从根本上了解衰老的分子基础,而是只能调节衰老的后果,”麦吉尔大学(McGill University)的Siegfried Hekimi教授说道:“我们真的不知道是什么启动了这一过程。”不过,他和许多同行认为,衰老的发生是由基因组损伤引起的。随着时间推移,我们的端粒不断被侵蚀,我们的DNA更加暴露于诱变物质之下,造成难以被修复的变异。同时,病毒DNA整合进入基因组且不停地转座,造成进一步损害。伦敦大学学院(University College London)的Linda Partridge教授说道:“这时,甚至DNA被装入染色体的过程也开始变得紊乱。”

英国皇家学会成员Linda Partridge教授认为衰老是一个非常复杂的过程(图片来源:BBSRC)

“总体来说,基因组里几乎乱成一锅粥,然后影响细胞中的生理过程,”Partridge教授说:“细胞间还会相互交流。例如,老化的细胞会把自身当下状态的信息传给周围的细胞。这是一系列非常复杂的过程,与其他许多并行的过程互动。“


衰老研究中的一个最有前途的方向就是理解衰老细胞。就像广义的衰老现象一样,衰老细胞会发生变化,以造福年轻、增殖的细胞,尽管它们本身变得越来越成为问题。


“当你年轻时,衰老细胞如果有癌变的风险,便会被重编程以停止分裂,”巴克研究所(Buck Institute)的Judith Campisi 教授说。Campisi 教授发现了衰老细胞的第一个生物标志物,即高水平的β-半乳糖苷酶。不仅如此,年轻个体中的衰老细胞也会分泌多种信号,以刺激再生和修复过程。


Judith Campisi 教授是抗衰老领域的先驱者之一(图片来源:Healthspan Campaign)

然而,随着时间的推移,越来越多的细胞转向衰老,这些分泌出的信号分子不再积极影响相邻细胞,而是开始引起炎症。衰老细胞群体产生高水平的上述信号分子,促使正常的细胞走向衰老,甚至可引起多种衰老相关病变,包括心脏病和某些癌症。


“问题是,我们可以对衰老细胞做些什么?“Campisi教授问道。因为它们能帮助我们免于癌症,“所以我们当然不想消灭他们,”她说道:“但也不想让它们在老年时不断积累。”


鹿特丹伊拉斯姆斯(Erasmus University)大学的Peter L. J. de Keizer博士指出,最近在衰老研究领域有一股“淘金热”,就是寻找能靶向衰老细胞、可以定期在老年人体内使衰老细胞失活的药物。Keizer一直在寻找能够穿透细胞的肽类物质,以杀伤衰老细胞。其他研究者则将目光转向了膳食黄酮醇、干扰RNA和癌症药物达沙替尼(dasatinib)等。


初创公司也加入了这一研究行列。例如,Campisi教授参与组建了一家公司Unity Biotechnology,旨在开发清除肾、眼、动脉、关节中衰老细胞的疗法,目前正在测试一种之前在癌症临床中用过的药物ABT-263。Weizmann研究所的科学家走了一条类似的道路,正使用一种与前者类似的“姊妹化合物”ABT-737。在2016年,他们发现ABT-737可以在小鼠中杀死和清除衰老的皮肤细胞,并促进毛囊干细胞的增殖。如果能在人体内促进毛发再生,这一药物将具有重要的价值。



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